Improvement of nutrient absorption may enhance systemic oxidative stress in cystic fibrosis patients.

BACKGROUND: The life expectancy of patients with cystic fibrosis (CF) is largely dependent on the pulmonary disease severity and progress. Malnutrition may be an important complicating factor in active and chronic lung disease. AIMS: The focus of this study was to investigate several inflammatory markers in pancreatic-insufficient CF patients with different enzyme treatment regimens. METHODS: CF patients with pancreatic insufficiency were examined at a time of symptomatic exacerbation of their lung disease. Group A (n = 11) regularly received microspheric enzymes. Group B (n = 8) were treated with enzymes during the hospitalization period only and demonstrated the presence of malnutrition. Inflammatory markers in the sputa (neutrophil elastase activity, interleukin-8 and tumour necrosis factor-alpha levels) and in the peripheral blood (plasma malondialdehyde (MDA), lymphocyte response to PHA, and the cell sensitivity to steroid suppression) have been investigated. RESULTS: During acute lung exacerbation, group B demonstrated reduced levels of lymphocyte proliferation. This parameter was normalized after combined antibiotic and pancreatic enzyme therapy. Simultaneously, plasma MDA in group B markedly increased following treatment. For this group, a significant positive linear association between values of plasma MDA and lymphocyte proliferation has been observed. For group A, neither the same correlation nor changes in MDA levels and lymphocyte proliferation have been found. CONCLUSIONS: Our data indicate that acute lung exacerbation in malnourished CF patients may be associated with alteration in T-lymphocyte activity. Adequate therapy normalizes lymphocyte function but results in systemic oxidative stress

Inflammatory markers in cystic fibrosis patients with lung Pseudomonas aeruginosa infection.

Chronic endobronchial inflammation and bacterial infection are the main causes of morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF), an autosomal recessive genetic disorder associated with improper function of chloride channels. Inflammation in CF lung is greatly amplified after Pseudomonas aeruginosa infection. In this study the relationship between P. aeruginosa status and inflammatory markers has been investigated. Seventeen CF children in acute lung exacerbation were examined. CF patients without P. aeruginosa infection were characterized by elevated activity of sputum elastase, reduced response of peripheral blood lymphocytes to PHA and significant resistance to the antiproliferative action of glucocorticoids. These parameters were normalized after antibiotic treatment. The patients with prolonged P. aeruginosa infection demonstrated extremely high levels of elastase activity and elevated amounts of sputum IL-8 and TNF-alpha. Although antibiotic treatment resulted in clinical improvement, it failed to suppress excessive immune response in the lung. The data indicate that CF patients with prolonged P. aeruginosa need the modified treatment, which should include immunomodulating drugs and protease inhibitors as well as antibacterial therapy

Маркеры воспаления у больных муковисцидозом

Inflammatory markers dynamics in 75 cystic fibrosis (CF) patients during a treatment of lung disease exacerbation has been investigated. As a rule, a clinical improvement is associated with decrease in the tumor necrosis factor-alpha and interleukin-8 levels in the sputum specimens. The neutrophil elastase (NE) activity assay is of special interest. It is the single inflammatory marker, which reflects the disease severity. Thus, CF patients with relatively good lung function (FVC and FEV1>70%) demonstrated lower NE activity. In contrast, the subjects with poor lung function (FVC and FEV1<70%) show the higher NE activity in the sputa. Though successful antibacterial therapy usually resulted in a decrease in the sputum elastase activity some severe CF patients demonstrate its elevation. This paradoxical result may be associated with neutrophil death and NE deliberation in the CF lung. It is very difficult to find the signs of systemic inflammation in peripheral blood of CF patients. However, our experience shows that the change of the peripheral blood lymphocytes sensitivity to the corticosteroid (dexamethasone) antiproliferative effect can inform a physician about the inflammatory process activation and an antibacterial treatment efficacy. Malon dialdehyde (MDA) plasma concentration is another parameter, which can show paradoxical results in CF subjects. During acute lung exacerbation some patients who were treated with enzymes during hospitalization period only in spite of the pancreatic insufficiency demonstrated marked increase in plasma MDA level. Authors postulate that such the increase does not reflect the activation of the infection but resuits from the systemic oxidative stress. The latter is a consequence of the improvement in fat absorption and of increase in the number of free radical targets.Исследование динамики маркеров воспаления у 75 больных муковисцидозом (MB) показало, что клиническое улучшение, как правило, сопровождалось снижением в мокроте концентрации фактора некроза опухолей-а и интерлейкина-8. Особый интерес представляет исследование активности нейтрофильной эластазы (НЭ), поскольку это единственный показатель, отражающий тяжесть течения заболевания. Так, у больных с относительно сохранной функцией легких (ФЖЕЛ и ОФВ1>70%) обнаруживалась и более низкая активность эластазы в мокроте. У больных с худшими показателями внешнего дыхания (ФЖЕЛ и ОФВ1<70%) активность эластазы в мокроте была выше. Хотя успешная антибактериальная терапия обычно приводила к заметному снижению активности НЭ, у некоторых больных с тяжелым течением MB данный показатель повышался. Этот парадоксальный результат может быть связан с массовой гибелью нейтррфилов в легких и освобождением НЭ. Несмотря на то что у больных MB в периферической крови трудно обнаружить признаки воспаления, исследование чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона может дать объективную информацию о состоянии очага воспаления и эффективности антибактериальной терапии. Еще одним параметром, измерение которого у больных МВ может давать парадоксальные результаты, является уровень малонового диальдегида (МДА) в плазме. У группы больных наблюдалось повышение уровня МДА на фоне интенсивной антибактериальной терапии. Больные этой группы, несмотря на выраженную недостаточность экскреторной функции поджелудочной железы, начинали получать заместительную терапию только в стационаре. Авторы полагают, что повышение уровня МДА не связано  с обострением инфекционного процесса, а является свидетельством развития оксидативного стресса, так как улучшение всасывания жиров, связанное с назначением ферментов, ведет к резкому увеличению числа мишеней для свободных радикалов

Использование нимесулида в лечении больных муковисцидозом

The purpose of our study was to examine the antiinflammatory effect of nimesulide the novel selective cyclooxygenase-2 inhibitor. Fifteen CF patients (the mean age 11.9 years) were treated with basic therapy and nimesulide in the daily dose of 3 mg per kg of the body weight. Inflammatory markers in the sputum samples (neutrophil elastase activity, TNF-α and IL-8 concentrations) and in peripheral blood (sensitivity of lymphocytes to antiproliferative effect of glucocorticoids and plasma TNF-α level) have been determined. During the six-month period before the start of Nimesulide, most patients had experienced a decline in FEV1 and FVC. Following the nimesulide treatment the lung disease progression became slower. The patients with poor lung function showed an essential elevation of neutrophil elastase activity and decrease of TNF-α in their sputa. Authors postulate that elastase activity elevation is associated with the destruction of neutrophils following the antiinflammatory treatment. Decrease in plasma concentrations of TNF-α as well as in the number of activated lymphocytes in peripheral blood is an evidence of the systemic antiinflammatory effect of nimesulide.Муковисцидоз (MB) – тяжелое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся прогрессивным течением хронического бронхолегочного процесса с частыми рецидивами респираторной инфекции. У многих больных MB с присоединившейся оппортунистической (обычно хронической синегнойной) инфекцией отмечается выраженный, но малоэффективный иммунный ответ, сопровождающийся интенсивной миграцией клеток воспаления в легкие.Целью настоящей работы было исследование у больных MB противовоспалительного действия нимесулида – нового селективного ингибитора циклооксигеназы-2. Исследование было проведено у 15 больных MB (средний возраст 11,9 года). У 9 больных (группа А) отмечены тяжелое течение бронхолегочного процесса на фоне хронической синегнойной инфекции и низкие показатели функции внешнего дыхания (ФВД). У 6 больных (группа Б) заболевание протекало более благоприятно и функция легких была относительно сохранна. Помимо общепринятой базисной терапии, больные ежедневно в 2 приема получали препарат нимесулид в суточной дозе 3 мг на 1 кг массы тела. У больных до и через 3 и 6 мес после начала лечения исследовали маркеры воспаления. Исследования проводили в мокроте (содержание фактора некроза опухолей α (ФНОα), интерлейкина-8 (ИЛ-8), а также активность нейтрофильной эластазы) и периферической крови (чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию глюкокортикоидов и содержание ФНОα). В течение полугодового периода, предшествовавшего назначению нимесулида, у большинства пациентов наблюдалось устойчивое снижение показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1 и ФЖЕЛ). Регулярный прием нимесулида больными MB сопровождалось замедлением прогрессирования бронхолегочного процесса и стабилизацией показателей ФВД. У больных группы А терапия нимесулидом сопровождалась заметным повышением активности эластазы в мокроте, а также снижением содержания ФНОα. Авторы полагают, что наблюдаемое повышение активности эластазы является следствием деструкции нейтрофилов на фоне противовоспалительной терапии. Снижение концентрации ФНОα в плазме, а также уменьшение количества активированных лимфоцитов в периферической крови свидетельствуют о наличии системного противовоспалительного эффекта нимесулида

Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей

Background – Modulation of the immune response is an attractive alternative approach to therapy in CF. In this regard macrolides with their additional anti-inflammatory properties may be useful in the treatment of CF lung disease. Objective  – to assess action and potential mechanisms of long-term low-dose therapy with 15- and 14-member lactone ring macrolides in children with CF. Methods – Twenty-five CF patients (14 m, 11f; age range 6.5–16 yrs) were treated with azithromycin (SUMAMED®) in the dose 250 mg 2 times a week or clarithromycin in dose 250 mg every other day and basic therapy (ensymes; mucolytics, including rhDNAse; vitamins). The patients were routinely evaluated every three months. This evaluation included anthropometric measurements (Wt/Ht, %), physical examination, pulmonary function test (FEV1, FVC), microbiology of sputum (respiratory cultures), inflammatory markers in the sputum samples (neutrophil elastase activity, TNF-α, IL-4, IL-8, IFNγ concentrations) and in peripheral blood (sensitivity of lymphocytes to antiproliferative effect of glucocorticoids). Results – During the six-month period before the start of macrolides most patients had experienced a decline in FVC and FEV1 (-3.3±2% and -2±1.5% predicted, respectively). Following the treatment the lung disease progression became slower (FVC: 7.0±2.1% and FEV1: 7.1±2.1%, both p=0.02). The effect was more pronounced in the patients with FVC<70 %. Before macrolides treatment this subjects showed a loss of the mean semiannual changes in FVC (-6.0±3.0%) and FEV1 (-3.3±2.4%). After six month treatment with macrolides we noticed a significant improvement in lung function (FVC: 8.6±3.6 %, FEV1: 9.4±3.0%, both p=0.03). The patients with poor lung function showed an essential elevation of neutrophil elastase activity (from 60.0±15.1 to 130.1 ±30.4 U/mg protein; p=0.05) and decrease of TNF-β (from 68.0±34.1 to 9.3±2.3 lU/mg protein; p=0.02) in their sputum. Authors postulate that elastase activity elevation is associated with destruction of neutrophils following the antiinflammatory treatment. Discussion – Our preliminary findings suggest some potential mechanisms, by which long-term low-dose 15- and 14-member lactone ring macrolides therapy may be beneficial in CF.Использование в терапии больных муковисцидозом МВ препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, является привлекательной альтернативой. Как потенциальные иммуномодуляторы в современных исследованиях рассматриваются макролиды. В нашем исследовании 25 детям больным МВ к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен азитромицин (Сумамед®) в дозе 250 мг через 2 дня или кларитромицин (Клацид®) в дозе 250 мг через день в течение 6 мес и более. Результаты оценивались ежеквартально по клинической картине с учетом количества и степени тяжести обострений хронического бронхолегочного процесса, числа эпизодов ОРВИ, курсов антибактериальной терапии, по показателям функции внешнего дыхания (ФВД) – ФЖЕЛ и ОФВ1], маркерам воспаления в мокроте – активность нейтрофильной эластазы, интерлейкин-8 (ИЛ-8), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-γ (ИФγ), фактор некроза опухоли а (ФНОα) и в крови – чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона, а также степени обсемененности мокроты Pseu d om o n a s aeroginosa с определением чувствительности ее к антибиотикам (антибиотикограмма). В течение 6 мес до начала исследования большинство пациентов имели снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ -3,3 ±2% в целом по группе, а ОФВ1 – 2,0±1,5%. За 6 мес исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшилось (соответственно 7,0±2,1 и 7,1 ±2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженным у пациентов с ФВД<70%. Через 3 и 6 мес получено достоверное снижение уровня ФНОα в мокроте. В группе больных с ФЖЕЛ<70% на фоне снижения уровня ФНОα в мокроте произошло значимое повышение активности нейтрофильной эластазы, что, по-видимому, является результатом массовой гибели нейтрофилов вследствие депривации факторов роста, в частности снижения уровня провоспалительных цитокинов. Произошло значимое повышение чувствительности лимфоцитов крови к действию глюкокортикоидов, что указывает на позитивные изменения в очаге воспаления в легких

Клеточное отторжение панкреатодуоденального трансплантата

Aim. The evaluation of donor’s duodenum histological examination in diagnosis of pancreaticoduodenal graft rejection.Materials and methods. The 35-yo patient with terminal diabetic nephropathy undergone simultaneous retroperitoneal kidney and pancreas transplantation  with enteric exocrine drainage of the graft via inter-duodenal anastomosis. When performing the esophagogastroduodenoscopy 2 years posttransplant we  implemented histologic examination of the duodenum of the graft.Results. We diagnosed and verified severe cellular rejection of pancreaticoduodenal graft. Successful etiopathogenetic treatment of acute  rejection of the graft (pulse therapy with glucocorticoids) was performed.Discussion. The diagnostic value of donor’s duodenum morphological examination in the diagnosis of pancreaticoduodenal graft  rejection, the efficacy of anti-rejection treatment were performed in this case.Цель исследования. Оценка значимости морфологического исследования слизистой оболочки донорской двенадцатиперстной кишки в диагностике отторжения панкреатодуоденального трансплантата.Материалы и методы. Пациенту 35 лет с терминальной стадией диабетической нефропатии была произведена сочетанная забрюшинная пересадка почки и поджелудочной железы с  кишечным вариантом отведения панкреатического сока через междуоденальный анастомоз.  Спустя 2 года при проведении эзофагогастро-дуоденоскопии мы выполнили гистологическое  исследование слизистого слоя двенадцатиперстной кишки трансплантата.Результаты. Была диагностирована и морфологически верифицирована тяжелая степень клеточного отторжения панкреатодуоденального трансплантата. Обосновано и  успешно проведено патогенетическое противокризовое лечение – пульс-терапия  преднизолоном, с положительным клиническим эффектом.Заключение. На клиническом примере показана эффективность гистологического исследования слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки панкреатодуоденального  трансплантата в диагностике отторжения, возможность обосновать и успешно провести противокризовую терапию

Дорназа альфа в лечении COVID-19: разрушение нейтрофильных внеклеточных ловушек

In the severe or fatal course of COVID-19, rapid virus replication gives rise to exuberant inflammatory response including cytokine storm, characterized by elevated plasma concentrations of proinflammatory cytokines that support neutrophil activity and stimulate endothelial cells. Рost mortem examinations confirm these data, indicating extensive neutrophil infiltration and accumulation of neutrophil extracellular traps (NET)s in lung tissues of patients who have died from COVID-19. In this paper the possibility of therapy with dornase-alfa in COVID-19 patients is discussed. Designed to treat cystic fibrosis lung disease, this drug can reduce neutrophil activity, slow down the NET release and accelerate the NET clearance in the airways of COVID-19 patients. The authors also present the protocol of COVID-19 therapy with dornase-alfa produced by Russian manufacturer.При тяжелом или фатальном течении COVID-19 быстрая репликация вируса приводит к развитию аберрантной воспалительной реакции, одним из проявлений которой является т. н. цитокиновый шторм, характеризующийся повышением концентрации в плазме ряда цитокинов, которые поддерживают нейтрофильную активность и стимулируют эндотелиальные клетки. Эти данные подтверждены результатами патологоанатомических работ и указывают на нейтрофильную инфильтрацию легочной ткани c образованием особых структур – нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps – NET) у умерших пациентов с COVID-19. В статье рассматриваются возможные механизмы действия препарата дорназа альфа, разработанного для лечения больных муковисцидозом, при приеме которого не только снижается уровень активности нейтрофилов, но и замедляется высвобождение и ускоряется клиренс внеклеточных ловушек из нитей ДНК при лечении пациентов с COVID-19. Предложен протокол возможного применения отечественного препарата дорназа альфа при лечении пациентов с COVID-19